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文章题目：Worldcancerreport 发表机构：InternationalAgencyforResearchonCancer（fromWHO） 发表时间：年1月 关键词：Stomachcancer;geneticpredispostion 文章简介：约10%的胃癌与家庭因素有关。约1-3%的胃癌是由于遗传易感性导致的。有两种遗传综合征，一种是遗传性弥漫型胃癌，致病基因是CDH1基因，其突变存在于30-40%的病例中。另一种是胃腺癌和胃近端息肉，尚未阐明遗传变异。胃癌基因组中存在5个与RTK/RAS信号传导相关的癌基因，FGFR2(存在9%胃癌中),KRAS(9%),EGFR(8%),ERBB2(7%)和MET(4%)，它们互相排斥。 本文是华大医学李俊博士对《Worldcancerreport》胃癌部分的深度解读，转载请注明出处。 1.遗传易感性和遗传综合症 ●胃癌病人一级亲属患胃癌的机率，几乎是一般人群的3倍。 这可部分归因于家庭中常见的幽门螺杆菌感染和IL-1基因多态性的潜在作用，和对致癌物质的易感性。例如，谷胱甘肽s-转移酶（glutathioneS-transferaseenzyme）能代谢烟草相关致癌物和乙酰转移酶，编码谷胱甘肽s-转移酶的基因的多态性能增加胃癌发病风险。 ●胃癌的家系聚集性 约10%的胃癌与家庭因素有关。约1-3%的胃癌是由于遗传易感性导致的，其中主要类型是遗传性弥漫型胃癌。GWAS研究已经确定PSCA基因和MUC1基因能影响遗传易感性。约95%日本人至少携带其中一种基因型，约56％日本人同时携带两种基因型。 ●遗传性弥漫型胃癌 ?定义 基于临床标准，国际胃癌联合协会（InternationalGastricCancerLinkageConsortium）将满足下面两条标准之一的定义为遗传性弥漫型胃癌综合症： （1）一级或二级亲属中有两个或更多书面记载病例，其中至少一个病例在诊断时不到50岁； （2）一级或二级亲属中有三个或更多书面记载病例，不管诊断时年龄多大； ?致病基因 CDH1基因（编码E-钙粘蛋白）是遗传性弥漫型胃癌的致病基因。在临床上定义的遗传性弥漫型胃癌中，30-40%的病例中存在CDH1基因突变。其中，大多数（75-80%）是截断突变（truncatingmutation），其余是错义突变（missensemutation）。除了点突变，在点突变阴性的遗传性弥漫型胃癌家系中，也发现了大的生殖系缺失（largegermlinedeletions）。 2.胃腺癌和胃近端息肉 最近，研究人员发现了一种新的遗传综合症：胃腺癌和胃近端息肉（gastricadenocarcinomaandproximalpolyposisofthestomach）。特征如下： ?胃底腺息肉（包括发育异常区域或肠型胃腺癌）的常染色体显性遗传； ?局限于胃近端； ?没有结直肠或十二指肠息肉，或其他遗传胃肠癌症综合症。 目前还没有阐明胃腺癌和胃近端息肉的遗传缺陷，这点不同于遗传性弥漫型胃癌。 3.其他遗传癌症综合症的胃癌 在显性遗传的癌症易感综合症中，例如家族性腺瘤性息肉病和Lynch综合症，有TP53生殖系突变的Li–Fraumeni综合症，胃癌风险也是上升的。 4.分子病理 ●三个基因组不稳定通路 胃癌是影响细胞功能的基因组损伤不断累计的结果。这些功能是癌症发生发展的必要条件，包括自足的生长信号,逃避抗生长信号,抗细胞凋亡,持续复制潜力,诱导血管生成,侵入或转移的潜力。 这些基因组改变源自三个基因组不稳定通路：微卫星不稳定性、染色体不稳定和CpG岛甲基化表型。另外，这些遗传和表观变化能影响致癌基因和抑癌基因。 ●RTK/RAS信号传导相关的5个癌基因 胃癌基因组学发现了与RTK/RAS信号传导相关的5个癌基因，FGFR2(存在9%胃癌中),KRAS(9%),EGFR(8%),ERBB2(7%)和MET(4%)，它们处于扩增状态并常常以互相排斥地方式存在于胃癌中（如下图）。基于此，胃癌被分为五个亚型。这些亚型也让人觉得，可能可以通过RTK/RAS介导的疗法治好至少37%（五种亚型的百分比之和）的胃癌病人。 ●在特定类型胃癌中变异的致癌基因 ?某些癌基因倾向于在特定类型胃癌中变异。例如， ◇HER2和KRAS一般在肠型胃癌中变异。HER2过度表达和扩增存在10-20％的胃癌中，而且可能是与胃癌发生有关的分子变异之一，对预后有负面影响。 ◇BCL2和FGFR2一般在弥漫型胃癌中变异。 ?某些癌基因在肠型胃癌和弥漫型胃癌中都变异，包括CTNNB1,MET,MYC。 ◇很多抑癌基因与胃癌发生发展有关，包括 ◇肠型胃癌中的APC和DCC ◇.弥漫型胃癌中的CDH1和RB1 ?某些抑癌基因在肠型胃癌（更常见）和弥漫型胃癌中都变异，包括PTEN和TP53。 5.预防，筛查和靶向药 ●预防 改善饮食和减少幽门螺杆菌的流行率是能在群体水平减少胃癌发病率的两个主要改变。随着经济发展，这两种改变已经在很多人群里发生了，可能是胃癌发病率下降的原因。 在人群中进行主动干预，需要随机试验的证据证明干预是有效的。在日本和韩国，预防胃癌是公共卫生的主要问题。 ●筛查 内窥镜是一项敏感和特异的胃癌诊断检测手段。 在日本，用钡餐进行X光检查被用于大规模筛查胃癌，若检查有异常则进行内窥镜检查。 在韩国，内窥镜主要用于筛查。 通过检测血清中胃蛋白酶原来鉴定高风险病人并检测早期癌症，这种方法正在评估中。 在治疗方案确定前需进行肿瘤分期，主要通过内窥镜超声检查(endoscopicultrasonography)鉴定原发癌，再用计算机断层扫描（鍖椾含鐧界櫆椋庢不鐤椾环閽?娌绘剤鐧界櫆椋庤垂鐢?
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