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神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NEN）是一类相对少见的起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的具有高度异质性的肿瘤，胃肠道是NEN最常见的发病部位之一，约占全部NEN的50.6%。根据最新的美国SEER数据库的统计结果，神经内分泌肿瘤发病率从年的5.25/10万人上升至年的6.98/10万人。不同部位的神经内分泌肿瘤的发病比例存在地域和人种差异，阿根廷的研究结果显示胃神经内分泌肿瘤（gastricneuroendocrineneoplasm，G-NEN）占胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasm，GEP-NEN）的6.9%，加拿大G-NEN占所有NEN的5.0%，奥地利G-NEN占GEP-NEN的23%，为最常见部位。韩国—年回顾性研究结果表明，G-NEN占GEP-NEN的14.6%，仅次于直肠，而中国台湾的回顾性研究结果显示G-NEN占所有NEN的7.4%。由于G-NEN的发病率较低，以及高度异质性和复杂性，对这类疾病的认识还处于探索阶段，仍存在许多尚未解决的问题困扰临床医生。现就G-NEN的临床病理特点、诊断和治疗现状做一阐述。 1胃神经内分泌肿瘤的分型 欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南将G-NEN分为三型，Ⅰ型和Ⅱ型为胃泌素依赖的NEN，分级多为G1和G2级。Ⅰ型最为常见，占所有G-NEN的70%～80%，与自身免疫性慢性萎缩性胃炎相关，壁细胞破坏，胃酸缺乏（pH值4），胃窦G细胞增生，刺激分泌胃泌素，刺激类肠嗜铬细胞（ECL）增生，继发高胃泌素血症而引起。Ⅱ型占所有G-NEN的5%～6%，与胃泌素瘤或多发性内分泌腺瘤病1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN-1）相关，肿瘤分泌胃泌素，胃酸增多（pH值2），出现典型的Zollinger-Ellison综合征（ZES）。Ⅲ型无相关背景疾病，为散发性，与高胃泌素血症无关，胃酸和胃泌素正常，可为G1～G3级，占G-NEN的14%～25%，转移相对常见，预后也相对较差。 我国学者多推荐采用四型分类法，是在三型分类的基础上，将分化差的胃神经内分泌癌（G-NEC）及混合性腺神经内分泌癌（mixed-adenoendocrinecarcinoma，MANEC）归为Ⅳ型。Domori等研究G-NEN组织病理表型表达谱，结果表明胃神经内分泌瘤（G-NET）和G-NEC具有不同的肿瘤发生过程，两者的黏蛋白表型不同，G-NET除CDX2以外不表达外分泌标志物，而G-NEC表达多种外分泌标志物；另外，G-NEC常与腺癌组织共存，而G-NEN病灶无腺癌组织。另外，不同发病部位G-NEN的生物学行为和临床病理特点存在明显差别。Ⅰ型和Ⅱ型G-NEN为多发生于胃底/体的多发性病灶。而对于Ⅲ型和Ⅳ型的单发病变可发生于胃的任何部位。我院牵头的一项国内多中心回顾性研究发现，胃食管结合部NEN的恶性度高，预后差，神经内分泌瘤（NET）仅占1.5%，神经内分泌癌（NEC）和MANEC分别为77.5%和21.0%；中位Ki-67为70%。56.8%合并淋巴结转移，17.3%确诊时即发现远处转移。中位生存时间为24.4个月，5年生存率仅为24.6%。G-NEN不同分型的特点见表1（按4型分类）。 2 G-NEN的诊断 G-NEN根据是否存在激素分泌过多引起相关症状分为功能性和非功能性两类。非功能性G-NEN多见，临床表现非特异性，可以有腹痛、上腹饱胀、消瘦和食欲下降等。部分伴有ZES的Ⅱ型G-NEN可表现为反酸、烧心、腹痛、腹泻等，服用质子泵抑制剂（PPI）后可缓解症状，停药后症状反复。少部分患者可伴有类癌综合征表现，例如皮肤潮红、瘙痒、心悸、腹泻等。血清胃泌素、胃酸pH值测定等实验室检查对于判断高胃泌素血症的Ⅰ/Ⅱ型G-NEN、诊断ZES具有重要作用。Ⅰ型G-NEN还应测定壁细胞抗体、内因子抗体、血清维生素B12、甲状腺功能及抗体［甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）］协助诊断。Ⅱ型G-NEN还应行垂体激素、甲状旁腺激素及血钙的检测以明确是否合并MEN-1。内镜在G-NEN的诊断中具有无可替代的作用。超声内镜还可用于判断肿瘤侵袭深度及有无周围淋巴结转移。 常规影像学检查在Ⅰ型G-NEN的应用价值有限。CT和MRI难以检出体积较小、局限于黏膜下层的G1或G2级病灶。胸、腹、盆腔增强CT和MRI检查可用于确定是否存在淋巴结转移及远处转移。对于合并胃泌素瘤或MEN-1的Ⅱ型G-NEN，还需完善甲状腺、垂体等部位的CT和MRI检查以定位胃外病变。功能性显像技术包括生长抑素受体显像（SRS）、68Ga-DOTATATE、18F-FDGPET/CT检查，68Ga-DOTATATE在空间分辨率、敏感度和特异度方面均优于SRS，在判断多发病灶、转移病灶中具有较高的价值，两者均可反映肿瘤生长抑素受体（SSTR）的表达情况，可用于GEP-NEN的分期、评效、预测生长抑素类似物的治疗及监测治疗反应；18F-FDGPET/CT反映葡萄糖代谢和细胞增殖活性，与G-NEN的恶性程度相关，对于分化好的G-NET存在局限性。我院研究结果显示，对于分化好的NET，68Ga-DOTATATE在病灶检出率和阳性率方面均优于18F-FDGPET/CT，尤其对于骨转移灶显像。18F-FDGPET/CT对于中级别G2级患者（Ki-%），具有潜力筛选出疾病侵袭性高的人群，可从化疗中获益，因此建议Ki-%的G2级患者和高增殖活性的NETG3级患者行双显像检查；对于分化差的NEC患者，18F-FDGPET/CT阳性率高达%，且对淋巴结的探测能力更高。因此并不推荐低分化NEC患者常规行68Ga-DOTATATE检查。 任何类型的G-NEN最终都需要病理明确诊断，并且为治疗选择提供依据，G-NEN的病理组织学分级与其他部位的消化道NEN相一致。年WHO对NEN的命名和分类进行了修订，根据核分裂像和Ki-67分为NET，包括G1、G2级，NEC和MANEC，均为G3级。我国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（版）将组织形态学分化良好，但分级达到G3级的NEN名为“高增殖活性NEN”。年WHO新分类正式提出NETG3级的定义，NETG3级与NECG3级的主要区别在于前者免疫组化不表达p53基因，也不存在RB抑癌基因的缺失，Ki-67通常在20%～55%，但此分类主要用于原发于胰腺的NEN。另外，年WHO分类还重新定义了混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤（mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm），指出这类混合性肿瘤既可能是两种癌的混合，也可能是分级高的“癌”与分级低的“瘤”的混合，每一组分各自应该占≥30%。见表2。 3 不同分型胃神经内分泌肿瘤的治疗 G-NEN作为一种实体肿瘤，与其他实体肿瘤一样，手术仍然是目前唯一能够根治性治愈的治疗手段。尽管多数G-NEN生长相对缓慢，但有40%～50%的患者在确诊时已发生远处转移而失去手术机会，肝转移最为常见，其次为淋巴结转移。各种原因无法手术的患者，可以考虑药物治疗（包括生长抑素类似物、靶向药物和细胞毒药物）、姑息性局部治疗及奥曲肽受体标记的放射性核素治疗等。临床中应结合肿瘤的功能状态、临床分型、分期分级、肿瘤负荷及患者身体状况等综合考虑制定治疗策略，复杂病例还需要多学科联合会诊共同制订诊疗计划。 Ⅰ型G-NEN整体预后良好，常为胃底胃体多发、散在的小息肉，极少出现淋巴结转移和远处转移，但常发生胃内复发。对于部分低风险病灶可长期内镜随访和观察。ENETS指南推荐对于直径≥1cm、病灶数目≤6个、无脉管瘤栓、局限于黏膜或黏膜下层者，可采用内镜黏膜剥离术（ESD）或黏膜切除术（EMR）等内镜手术进行切除。ESD在获取肿瘤的完整性方面优于EMR，可用于治疗较大的病灶。切除所有肉眼可见病灶并无证据，有学者建议尽可能内镜切除直径5mm的全部病灶，其合理性目前尚未得到随机对照试验研究的证实，对于微小病灶存在过度治疗的问题。无论是ESD还是EMR均存在一定的出血、穿孔等严重并发症的风险，应严格筛选适应证并谨慎操作。约半数G-NEN均可累及黏膜下层，因此术前应行超声内镜评估肿瘤浸润深度和胃周淋巴结情况。对于肿瘤直径2cm、浸润深度达到肌层、伴有脉管侵犯、淋巴结转移等高危因素者，应考虑局部切除术或胃部分切除术。由于G细胞主要分布于胃窦，理论上切除胃窦可抑制高胃泌素血症和限制ECL的生长，但胃窦切除术可并发倾倒综合征、贫血、残胃癌等并发症，因此对于生存期长的G-NEN，目前胃窦切除术尚有争议，临床上较少使用。 药物治疗方面，生长抑素类似物不作为早期Ⅰ型G-NEN的常规治疗推荐，对于内镜下切除后反复复发或晚期SSTR阳性且Ki-67较低（10%）的Ⅰ型G-NEN患者，可以尝试长期或间断使用生长抑素类似物治疗。停用生长抑素类似物治疗期间存在肿瘤进展风险，最佳治疗模式仍缺乏足够的循证医学依据。胃泌素受体抑制剂Netazepide已经在非对照的研究中显示出抗肿瘤增殖的活性，但其应用仍需进一步验证。 Ⅱ型G-NEN少见，胃镜表现为多发、小息肉病灶。诊断要点在于寻找和定位胃泌素瘤及MEN-1的发病部位，胃泌素瘤常见于十二指肠和胰腺。治疗需切除胃泌素瘤及合并的其他NEN，切除后胃内病变可退缩甚至消失。对于无法明确胃泌素分泌过多来源者，全胃切除术是从根本上去除胃泌素作用的器官，也是一种治疗选择。不可切除远处转移性的Ⅱ型G-NEN，建议使用生长抑素类似物控制胃泌素分泌和抗肿瘤增殖。对于高胃泌素血症引起ZES患者，可使用PPI控制胃酸过度分泌引起的相关消化性溃疡等严重并发症，有研究建议PPI用量为常规剂量2倍以上，但不建议长期应用，以避免引起ECL过度增殖，继发高胃泌素血症和刺激肿瘤进展。对于确诊为胰腺来源的晚期胃泌素瘤患者，还可以选择靶向药物舒尼替尼或依维莫司进行治疗。 Ⅲ型G-NEN多为单发病灶，多数呈较大的息肉样或溃疡样病灶，需要病理诊断明确，易出现淋巴结转移及远处转移。对于分化好、病灶较小（≤1cm）的Ⅲ型G-NEN可考虑采用内镜下切除，其他可切除的Ⅲ型G-NEN，应遵循胃腺癌的手术原则，行部分或全胃切除合并淋巴结清扫。研究发现，G-NEN根治术后中位复发时间为9个月，87%患者在2年内复发，血液中中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、Ki-67和淋巴结转移均对根治术后复发转移和死亡风险具有预测价值。分化好的G-NET，减瘤术可以改善患者生命质量和生存期。肝脏是最常见转移部位，对于仅有肝转移的转移性G-NET，如可切除90%的病灶应首选手术治疗。 Ⅳ型G-NEN为分化差的NEC或MANEC，恶性度高，确诊时多出现远处转移，难以手术切除，预后最差。对于伴有肿瘤出血、梗阻、穿孔等严重并发症内科对症治疗无法缓解者，可考虑姑息性手术，减瘤术不适用于转移性低分化G-NEC或MANEC患者，而应首选化疗。 药物治疗方面，由于消化系统NEC与小细胞肺癌生物学行为类似，因此推荐依托泊苷联合顺铂（EP）方案作为G-NEC的一线化疗用药，有效率最高可达67%，但为小样本量研究的结果。部分研究报道伊立替康联合顺铂（IP）方案与EP方案疗效相当。二线治疗循证医学证据不足，可考虑单用替莫唑胺或与卡培他滨和/或贝伐珠单抗连用，也可考虑氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等化疗方案。 4 伴远处转移的G-NEN的内科治疗 1.生物治疗：生物治疗药物包括生长抑素类似物以及干扰素ɑ-2b。生长抑素类似物如长效奥曲肽（LAR）或兰瑞肽等是目前用于控制功能性NEN激素过度分泌引起相关症状的一线治疗药物。另外，Ⅲ期研究还发现生长抑素类似物可降低分化好的、转移性NEN的肿瘤进展风险，有抗肿瘤增殖的作用，因此可作为G-NEN一线治疗药物，无论有无功能，但主要适用于分化良好的G-NET，长期应用需警惕胆囊结石、甲状腺功能减低等不良反应。干扰素ɑ-2b为功能性NEN的二线治疗药物，主要用于生长抑素类似物难治性类癌综合征等。 2.靶向药物：基于RADIANT-4研究结果，依维莫司可使进展期胃肠道NEN患者的疾病进展和死亡风险减少52%，无进展生存时间延长（11个月比3.9个月），美国FDA已经批准依维莫司应用于生长抑素类似物或核素治疗后进展的胃肠道NET患者。因此，二线药物可选择依维莫司进行全身治疗。抗血管生成药物舒尼替尼可有效地与VEGFR、KIT、RET等靶点结合，从而抑制血管生成和肿瘤生长，但目前只有Ⅱ期临床试验证实舒尼替尼对G-NEN有效，故目前尚不推荐舒尼替尼用于G-NEN的治疗。 3.化疗：对于非胰腺来源的G-NEN而言，尽管一些小样本研究结果证实化疗药物治疗G-NET具有一定的有效率，但对于分化好的G-NET目前应用化疗药物的循证医学证据尚不充分，指南推荐化疗主要适用于NETG2级（Ki-%）、肿瘤具有较高侵袭性者。目前可用的化疗方案有EP或IP方案，主要用于G3级NEC的一线治疗，或替莫唑胺单药或联合卡培他滨，主要适用于NETG2级或SSTR表达阴性的患者。 4.核素治疗：肽受体放射性核素治疗（PRRT）是用于晚期NEN治疗的有效手段，利用放射性核素标记的生长抑素类似物，杀伤表达SSTR的肿瘤细胞。随机对照Ⅲ期临床试验NETTER-1的结果表明，与大剂量长效奥曲肽相比，PRRT可显著延长患者的无进展生存时间。目前PRRT推荐用于生长抑素类似物或依维莫司等药物治疗失败、生长抑素受体显像阳性的分化良好的进展期G-NEN。 综上所述，G-NEN是一类高度异质性的肿瘤，不同发病部位和亚型的生物学行为存在差异，诊断需要结合病理学、血清学、内镜、影像及核医学等多种检查手段，治疗涉及手术、内镜治疗、化疗、生物治疗、介入、放疗、PRRT等，需要综合考虑肿瘤大小、数目、分级、临床分型、淋巴结侵犯、浸润深度、远处转移、患者身体状况和诉求，制定规范化个体化治疗方案。 转自：中国医师进修杂志南京白癜风专科医院北京看白癜风专业医院
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