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北京中科白癜风出席健康中国公益盛典 http://www.bdfyy999.com/guanyuzhongke/year2018/102744.html 节日介绍 年5月29日，世界肠道健康组织(WGO)创始人HenryCohen博士提出，将5月29日这一天，永久得作为"世界肠道健康日"。年，得到了WGO的批准，希望能够提醒人们注意这人体最大的免疫器官，这人体的第二大脑！常见的肠道疾病，包括十二指肠溃疡、肠道间质瘤、肠结核、急性肠炎、阿米巴肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠扭转、肠套叠、肠梗阻、肠系膜血管栓塞性疾病、结直肠癌、肠息肉、肠伤寒、十二指肠淤滞症、中毒性巨结肠、结肠黑变病、出血性肠炎、伪膜性肠炎、肠道蛔虫症等。有些是良性疾病，有些是恶性肿瘤。肠道健康对我们如此重要，故肠道药物的重要性不可小觑。年强生公司的肠道药——乌司奴单抗获得了63.61亿的销售额，排在全球药物销售额的第12名。究竟是什么让乌司奴单抗取得如此高的销售额呢？今天，小编带你走近乌司奴单抗的故事。强生肠道药——乌司奴单抗 乌司奴单抗（Ustekinumab，UST）由美国强生公司研发。年6月5日，强生公司在华制药子公司西安杨森制药有限公司宣布：乌司奴单抗注射液在中国上市，商品名“喜达诺”。虽然，UST在中国上市的适应症目前不包括炎症性肠病（IBD），但是国际上的相关研究表明，UST在治疗UC溃疡性结肠炎和CD克罗恩病这两种常见的IBD疾病时具有很好的疗效。UST是全球首个全人源“双靶向”白介素抑制剂，同时作用于白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23），通过特异性调节肠道固有免疫从而迅速缓解肠道免疫炎症状态，在适应性免疫中从上游阻断多种效应T细胞的分化，防止疾病不同表型转移，阻止IL17A为主的炎症因子产生，达到IBD治疗的长期疗效。IL-12和IL-23都是异源二聚体细胞因子，有着共同的亚基p40，位于信号转导的上游。IL-12和IL-23的两个亚基分别与相应的受体结合后会激活JAK2和TYK2激酶，在下一步的转录因子激活层面，IL-12激活STAT4，而IL-23激活STAT3和STAT4转录因子，从而引发下游的一系列基因的表达，发挥其生物学功能。（图片改编自GastroenterolHepatol;15:–和NatureBiotechnology;29:–） UST与VDZ的共同点都是生物药制剂。生物药的作用机制依赖于明确的细胞生物学过程机制的阐明，并在此基础上通过阻断特定生物学过程发挥作用。 与UST相比，VDZ则是通过特异性拮抗α4β7整联蛋白，抑制整联蛋白与肠粘膜寻址细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）的结合来发挥作用的。由此可见，UST与VDZ的机制存在差异，这也是UST重要的创新点之一。 乌司奴的临床实验进展根据相关资料，我们整理了UC适应症的新型生物药临床实验进展。除了VDZ和UST，目前还有多个“新药”（准确的说法应该是新适应症）已经做好了上市前的准备。补充：年5月，生物制药公司TheravanceBiopharma研发的泛JAK抑制剂TD-在一项转化医学项目中治疗溃疡性结肠炎（UC）上表现出一定的肠道选择性。 年05月，吉利德科学（GileadSciences）与合作伙伴Galapagos联合公布了IIb/III期SELECTION研究的阳性顶线结果。结果显示，与安慰剂相比，filgotinibmg剂量达到了研究的全部主要终点，包括：第10周诱导临床缓解、第58周维持临床缓解的患者比例显著增加。filgotinibmg剂量在第10周临床缓解率方面没有达到统计学意义的差异。 我们还欣喜的看到，UST的临床实验中，采用了更严格的美国MAYO评分体系、中心读片（相比于其它研究localreading标准更统一）、终点检测组织学粘膜愈合情况。 我们看到，入组患者50%为既往使用过其它生物制剂的患者。在这样的条件下，UST仍然取得了较好的临床实验结果，显得尤为可贵。乌司奴的上市进度UST在9年和年分别被批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎之后，于年被批准用于治疗CD，年被批准用于治疗UC。在全球拥有逾十年的临床使用数据，其有效性、安全性和依从性也已被大量真实世界研究验证。 具体地，9年9月，Stelara（Ustekinumab）首次获美国FDA批准，用于中度至重度斑块型银屑病成人患者。 年12月，Stelara（Ustekinumab）喜达诺（乌司奴单抗）上市申请在中国获得NMPA批准。 年6月5日，强生公司在华制药子公司西安杨森制药有限公司宣布，喜达诺（STELARA）乌司奴单抗注射液正式在中国上市。 年9月5日，美国医药巨头强生（JNJ）旗下杨森制药公司近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准抗炎药Stelara（ustekinumab）喜达诺（乌司奴单抗）用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者，具体为：对常规疗法或生物疗法反应不足、不再反应、或不耐受、或对此类疗法有医学禁忌症的患者。 至此，喜达诺（乌司奴单抗）已获批适应症包括治疗： 光疗或系统治疗的12岁及以上中度至重度斑块型银屑病青少年及成人患者作为单药或联合甲氨蝶呤用于18岁及以上活动性银屑病关节炎成人患者接受其他药物治疗失败或不耐受的18岁及以上克罗恩病成人患者治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者年3月11日，国家药品监督管理局（NMPA）批准乌司奴单抗，用于传统治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病（CD）患者的治疗。 靶向免疫系统生物药的共有风险虽然UST与VDZ的作用机制不同，但是它们都是通过降低人体免疫反应活性达到治疗效果的，即它们的本质都是免疫抑制剂。 免疫系统的过度反应是IBD直接的病因之一。除IBD以外，免疫系统失衡还会引起银屑病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等多种疾病。 所以，我们会看到图中UST的适应症包括银屑病、儿童银屑病等症状。 类似的，戈利木单抗的使用说明书中列入的适应症还包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等病症；阿达木单抗的适应症还包括类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、银屑病等病症。 由于相似的机理，靶向免疫系统生物药在治病的同时，由于免疫系统功能受到抑制，进行治疗的患者发生严重感染的风险增高。 报告的感染常见以下三种： 活动性结核病，包括潜伏性结核病的再激活； 侵袭性真菌感染，包括组织胞浆菌病、球孢子菌病、念珠菌病、曲霉病、芽生菌病和肺孢子菌病； 机会性感染，包括军团菌属、李斯特菌属等细菌感染、病毒感染或其他机会性感染。 除此之外，免疫抑制剂可能还会增加恶性肿瘤的风险。 不过，在临床治疗上，这些风险都是可控的。例如，在UST的使用说明书中明确提到：活动性肺结核患者严禁使用UST治疗，潜伏性结核杆菌应在接受UST治疗前，先治疗结核杆菌感染等。因此，普通患者无需有不必要的担心。 全球其他肠道药物研发情况 其他肠道药物质子泵（H+/K+-ATP酶）抑制剂（PPI）广泛用于治疗胃溃疡和胃食管反流病（GERD）。P-CAB在pKa值较高的情况下以钾离子竞争性的方式可逆性地抑制H+/K+-ATP酶的活性，且在低pH值条件下可提高药物的稳定性。这些特性使得P-CAB具有更好的药代动力学特征，表现为起效时间差异较小、胃酸分泌减少、24小时内疗效延长以及在各种类型的患者中获得一致的疗效。去年，CJHealthCare公司在韩国上市了P-CAB药物tegoprazan（K-CAB）。该药物的适应症为胃食管反流病，包括糜烂性食管炎和非糜烂性食管反流病。年11月，FDA批准RedHillBiopharma公司的三联药物Talicia（奥美拉唑镁/阿莫西林/利福布汀）用于治疗成人幽门螺杆菌感染。Talicia是唯一获批用于治疗幽门螺杆菌感染的含利福布汀的治疗药物，旨在消除幽门螺杆菌对当前基于克拉霉素的标准治疗的高耐药性。RedHill预计将于年第一季度在美国推出Talicia。Aemcolo是CosmoPharmaceuticals公司开发的利福霉素的新型制剂，已获得RedHillBiopharma的销售和市场化许可并在美国上市销售，其新适应症为成人旅行者腹泻。Aemcolo是一种胃肠道吸收量最小的抗生素缓释剂，可以递送至结肠。该药尤其适用于非侵袭性大肠埃希菌菌株引起的旅行者腹泻；为避免产生耐药菌，Aemcolo应仅用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。FDA授予Aemcolo合格感染性疾病产品（QIDP）和快速通道资格。Ardelyx公司的Tenapanor（Ibsrela）于年9月获批用于治疗成人便秘性肠易激综合症。Tenapanor是一种几乎不被人体吸收的小分子药物，可通过抑制钠/氢交换蛋白3（NHE-3）在胃肠道局部发挥作用。膜蛋白NHE-3在大肠和结肠中高度表达，可调节肠道对盐和水的吸收。肠道对钠过度吸收，减少粪便中的含水量从而导致便秘发生。NHE-3抑制剂通过减少整个胃肠道对钠的吸收，帮助恢复或增加肠道中的肠液含量，从而恢复肠道内容物的正常水合，加速肠道的粪便转运并缓解疼痛。Ardelyx公司目前正在与潜在的战略合作伙伴讨论有关Ibsrela在美国上市的事宜。治疗儿童溃疡性结肠炎的高浓度美沙拉嗪直肠植入剂，和治疗0到16儿童溃疡性结肠炎患者的英利昔单抗处于后期研发状态。年5月16日，再鼎医药合作伙伴Deciphera制药公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准其广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Qinlock(ripretinib)，用于四线治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)。Qinlock适用于先前接受过3种或3种以上激酶抑制剂治疗的成人患者，包括：伊马替尼[imatinib]、舒尼替尼[sunitinib]、瑞戈非尼[regorafenib])。GIST是一种起源于胃肠道的肿瘤，大多数最初对传统酪氨酸激酶抑制剂有反应的患者最终会由于继发性突变而发生肿瘤进展。在III期INVICTUS研究中，Qinlock在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面显示出令人信服的临床治疗益处，并具有良好的安全性和耐受性，该药将为四线GIST提供一个关键的新疗法。结语 “肠道性自体中毒是实现长寿的主要障碍”。诺贝尔医学奖获得者、俄罗斯微生物学与免疫学家梅契尼可夫在其著作《延年益寿》中明确提出，肠道健康就是世界上最好的长寿秘诀。 为了我们更好地生活，呵护肠道应该在我们日常生活中的每一天，保持一个良好的心态和生活状态，更是尤为重要的，同时应该适当的增加体育锻炼，增强自身的抵抗力，可以有效的抵御疾病的侵袭。小编还要提醒大家“一日三餐，七八分饱，切莫贪杯”哦~ 文中相关乌司奴单抗的内容转载自
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