讲到自身免疫性化生性萎缩性胃炎，必然会谈到胃的G细胞，D细胞，ECL细胞、壁细胞，组胺、盐酸的分泌……

今天我们就来一起复习一下胃的生理。

有些枯燥，别烦，对着图，看着文字，慢慢消化。

01

胃腺体的解剖

胃泌酸腺由壁细胞、主细胞和粘液颈细胞组成，分别分泌盐酸、胃蛋白酶原和粘液，主要分布于胃底、胃体粘膜。

胃底、体泌酸腺体占80%，胃窦幽门腺占20%。

胃腺体由管状单位构成，包含4个区域：小凹、峡部、颈部、底部。

胃腺体的解剖.

祖细胞位于峡部，向小凹和颈、底部细胞分化，分泌不同物质调节机体生理功能。

目前已知胃内存在多种神经内分泌细胞成分，主要包括肠嗜铬细胞（entero-chromaffincell,EC细胞）、ECL细胞（enterochromaffin-likecell，ECL细胞）、G细胞、D细胞、壁细胞等。

据估计，人体胃粘膜约含1×个壁细胞，9×个ECL细胞，20×个G细胞，3×个位于泌酸腺的D细胞，1×个位于幽门腺的D细胞。

神经内分泌细胞分布在胃底、胃体的泌酸粘膜，腺体上部以壁细胞为主，下部以主细胞为主，胃小凹很少分布，表面上皮无EC细胞。

这些细胞分泌不同的物质调节机体生理功能：

1.壁细胞为泌酸腺的标志细胞，分泌盐酸、内因子、瘦素、抗菌多肽；

2.粘液细胞分泌粘液；

3.主细胞分泌胃蛋白酶原和瘦素；

4.一系列神经内分泌细胞，如G细胞分泌胃泌素，D细胞分泌生长抑素，ECL细胞（占NE细胞的40%）分泌组胺，EC细胞主要分布于胃窦，分泌5-羟色胺。

幽门腺的标志细胞是G细胞，同时也有D细胞、主细胞。

02

胃泌素的分泌与功能

胃泌素是胃窦G细胞分泌的一种多肽激素，其主要生理功能是刺激胃酸分泌，其次对胃底、胃体的泌酸黏膜有营养作用，调节其生长和分化。

受到Bayliss和Sterling两位学者研究“促胰液素”的启发，英国伦敦的胃肠生理学家JohnSidneyEdkins于年命名这种可刺激胃酸分泌的激素为“gastricsecretin”，后简化为“gastrin（胃泌素）”。

直到年，Grossman等学者在动物模型狗上证实了胃窦扩张可刺激胃酸分泌。

此后科学家开始研究胃泌素的结构和合成，胃泌素包含了一组不同链长和氨基酸衍生化的多肽。大多数哺乳动物中，胃泌素-17和胃泌素-34是循环中2种主要形式。

进食过程中胃泌素-17占主导，消化间期胃泌素-34占主导。因胃泌素-34的清除速度比胃泌素-17慢10倍左右，所以胃泌素-34的生物学效应更持久。

免疫化学研究表明，胃泌素-17是胃窦中胃泌素的主要贮存形式，其次为胃泌素-34和胃泌素-52。

人体G细胞除分布在胃窦外，还分布在十二指肠、小肠、结肠和胰腺。在小肠，浓度梯度最高的是近端十二指肠。

胃窦G细胞主要分泌胃泌素-17（80-90%）、少量胃泌素-34（5-10%）和极少量前胃泌素，如胃泌素-71，胃泌素-52等。但因为G-34半衰期约40分钟，G-17半衰期约6分钟，G-34代谢比G-17慢10倍左右，故外周血中G-17和G-34浓度相当。

胃泌素经肾代谢，肾功能不全患者血清胃泌素浓度增加2-3倍。十二指肠G细胞主要分泌G-34，但在胃窦切除术患者，十二指肠可以“胃窦化antralizing”，改变为主要分泌G-17。

在消化系统外，也可有胃泌素的表达，主要在神经内分泌细胞和神经元。胃泌素已经在脑、肺、生殖器官检测到，但消化系统外胃泌素的分泌量远小于胃窦、十二指肠G细胞的分泌，其作用可能是调节局部组织的生长，胃泌素瘤可生长在胃肠外组织内。

胃泌素的分泌（cellularsecretionofgastrin）过程受多种因素调控。空腹时，血清活化的胃泌素浓度约5-15pmol/l。胃容受性舒张或进食过程中，胃泌素释放入毛细血管，血循环中浓度增加5-10倍，约30-50pmol/l。

消化间期，G-34是血清胃泌素的主要成分，而胃分泌的G-17是消化期的血循环中主要成分，胃泌素与gastrin/CCK2受体结合后发挥生理作用。

壁细胞细胞膜表面存在多种受体，包括胆囊收缩素CCK-B受体、组胺受体（H2受体）、乙酰胆碱受体等。

受食物、胃容受性舒张等刺激，胃窦的G细胞分泌胃泌素，随后进入外周血，通过两种途径刺激胃酸分泌：

一是胃泌素直接与壁细胞细胞膜上的gastrin/CCK2受体（CCK-B受体）结合，随后分泌盐酸；

二是主要分泌途径，胃泌素间接的与ECL细胞上的gastrin/CCK2受体结合，刺激组胺的分泌，组胺通过旁分泌的途径弥散到临近的壁细胞，与壁细胞细胞膜上的H2受体结合激活质子泵H+/K+-ATP酶，刺激胃酸分泌。

位于幽门和泌酸粘膜的D细胞分泌的生长抑素，可与G细胞、ECL细胞、壁细胞表面的生长抑素受体2型（somatostatinsubtype-2,SST2）结合。

胃窦D细胞分泌的生长抑素通过旁分泌的形式反馈抑制G细胞分泌胃泌素；胃底、体D细胞分泌的生长抑素抑制ECL细胞释放组胺、抑制壁细胞分泌胃酸，从而达到胃酸分泌的平衡状态。

正常胃分泌细胞膜上分布有H+/K+-ATP酶，胃壁细胞产生2种物质：内因子和盐酸。

胃体、胃窦的D细胞释放生长抑素，强烈抑制胃酸分泌，生长抑素可通过：

1.抑制胃窦G细胞释放胃泌素，

2.抑制ECL细胞释放组胺，

3.直接抑制壁细胞功能。

生理状态下胃窦部G细胞分泌胃泌素营养胃底、体部的神经内分泌细胞中的EC及ECL细胞，后者分泌的组织胺又能刺激胃底腺中的壁细胞分泌盐酸，而过高的胃酸状态能反馈性地抑制G细胞增生，使这些神经内分泌细胞的数量处于动态平衡。（图2、图3）

图2.胃泌素-ECL细胞-壁细胞轴.

图3.胃泌素和生长抑素在胃酸分泌调节中的作用.

03

维生素B12的吸收

维生素B12（又称“钴胺素”）的发现经历了数十年的历程：

年因恶性贫血诊治的需要美国医生ThomasAddison首次描述了维生素B12；

年发现进食动物肝脏可治疗贫血；

20世纪四十年代后期，从肝脏提纯了一种新的维生素，治疗恶性贫血有诱导维持缓解作用；

年这种维生素的结构被DorothyHodgkin破解；

年由RobertWoodward合成维生素B12；

年WilliamCastle总结了他的研究成果，指出恶性贫血的关键原因是缺乏内因子；亚临床维生素B12缺乏（subclinicalcobalamindeficiency，SCCD）指维生素B12缺乏且出现健康问题，而尚无贫血或临床症状。

20世纪20-30年代，SCCD促使了维生素B12的开发、检测和应用。维生素B12异常最常出现在缺乏肉类饮食和老年患者中。

维生素B12的吸收与小肠内转运是受体介导的活化过程，从食物进入口腔到维生素B12出现在血循环大约需3-4小时完成，一共分4步(图4)：（更枯燥了，这里简单提一下，有兴趣的小伙伴可参考JNutr,,(suppl_4:S-S.）

1.维生素B12在胃内：壁细胞产生内因子IF、分泌的盐酸维持胃内低pH。胃内高胃酸环境（低pH）刺激胃消化酶活化，使食物中B12与蛋白分解。在小肠低酸环境下，B12与IF结合。

2.维生素B12的吸收：B12通过受体介导的IF-B12复合物的钙依赖性胞吞作用（receptor-mediatedcalcium-dependentendocytosis）在回肠末端被吸收。

3.维生素B12在肠上皮细胞：在回肠肠上皮细胞内，IF-B12复合物进入溶酶体，随后IF降解，B12释放。

4.维生素B12的肠肝循环：正常人每天由胆汁排泌0.5-5μg的B12。胆汁内的B12很容易通过回肠肠上皮细胞再吸收，所以肠肝循环是机体保存B12的一种机制，当食物中B12开始缺乏的时候要经过数年出现血循环中的B12缺乏。

图4.食物来源的维生素B12的消化与吸收.

维生素B12的缺乏也影响了同型半胱氨酸的代谢。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。在维生素B12和叶酸的共同作用下，主要通过蛋氨酸合成酶的再甲基化循环进行代谢。高同型半胱氨酸血症被认为是心血管疾病的独立危险因素，在痴呆、糖尿病、肾病等疾病中也起到重要作用。自身免疫性化生性维生素B12缺乏，可能导致高同型半胱氨酸血症。

恶性贫血Pernicious来源于拉丁文perniciosus，“严重受破坏”的意思。

人们认识P恶性贫轿的历史始塑于年，美国医生ThomasAddison描述了一种面色苍白、虚弱、进展性的疾病。

19世纪后半叶，pernicious在科研团队中盛行，用来描述这种灾难性的疾病，当时也称为“Biermer’sdisease”（比尔默病）。后来得益于WilliamCastle关于内因子的研究，Whipple和Murphy（两位诺贝尔奖得主）发现进食动物肝脏可改善患者生存状况；

剑桥大学研究组和Harvard关于维生素B12的研究使得这种在过去是致死性的疾病有了明显改善。

恶性贫血本有家族遗传倾向，19%的恶性贫轿家族成员有受累，可能与MHCII型（主要组织相容性复合物II型）有关。

医学发展到现在，医生可以轻松的对恶性贫血病人说：不要担心，你的维生素水平比较低，每月打一针就可以了。可是在上个世纪，恶性贫血还是一个不可挽救的灾难性的致死疾病。经多年的临床经验积累，国外治疗恶性贫血的建议为肌肉注射维生素B12，第一周每日ug或每隔一日一次；此后1-2月内每周一次；随后每1-3个月一次，终生用药。

结合中国患者特点，本中心治疗经验为第一个月ug一周二次肌肉注射；此后每周一次，持续至2-3个月；此后每3-6个月肌注ug，终生用药。