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年3月28日，FDA批准罗氏的Ocrevus（ocrelizumab）用于治疗复发缓解型MS(即RRMS)和原发进展型MS(即PPMS)。Ocrelizumab是第一个可用于PPMS的药物，半年输注一次，可有效满足PPMS患者的临床需求并提高MS患者的依从性。 值得注意的是，ocrelizumab本获得了优先审评，使其PDUFA日期从年4月28日提前到年12月28日。然而由于生产工艺问题又被延长了三个月至年3月28日，好不容易获得的优先审评几乎被白白浪费。详见小编前文“罗氏喜忧参半：Emicizumab三期临床成功，Ocrelizumab上市时间延迟”。 多发性硬化症多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性自身免疫性疾病，病人的免疫系统会异常攻击大脑、脊髓和视神经等神经细胞的髓鞘（它们包裹神经细胞起绝缘和支撑作用）进而损伤神经，会扰乱大脑和身体其他部位之间的通信。随后导致肌肉无力、疲劳、视觉损伤等问题，并最终可能导致残疾。 ▲免疫系统攻击髓鞘示意图 MS是导致年轻成人神经残疾最常见的原因之一，其在女性中的发病率高于男性，目前无法治愈该疾病，仅能缓解疾病进展、复发和症状等。全球大约有万患者，中国有3万多确诊患者，但就诊率低、误诊率高。大多数患者在20-40岁之间首次出现MS的症状。 表一MS临床分型 分型 比例 描述 复发缓解型 （RRMS） 85% 疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可以恢复，两次复发间病情稳定 继发进展型 （SPMS） 见描述 RRMS患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解 原发进展型 （PPMS） 10-15% 起病年龄偏大（40-60岁），发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，神经功能障碍逐渐进展 进展复发型 （PRMS） 罕见 临床罕见，在原发进展型病程基础上伴有急性复发 Ocrelizumab基本信息Ocrelizumab是一种静脉输注药物，半年输注一次，每次输注mg，半衰期为23-28天。 Ocrelizumab为人源化靶向I型CD20的IgG1亚型单克隆抗体，为第二代CD20单抗，与第一代CD20单抗Rituximab相比免疫原性更低、结合不同的表位但有重叠、ADCC强、CDC弱、FcγRIIIa亲和力高。除此之外，诺华的全人源单抗Ofatumumab靶点也为CD20，结合的表位与前两者完全不同，CDC强而ADCC弱，目前处于治疗RMS的三期临床。关于CD20抗体的发展历程及Ocrelizumab更多信息，详见小编前文：解读多发性硬化症药物CD20抗体：Ocrelizumab。 Ocrelizumab作用机制传统上T细胞被认为是导致MS的关键免疫细胞，然而越来越多的证据表明B细胞在MS发生发展过程中起到更为关键的作用。 Ocrelizumab可选择性清除CD20+B细胞，CD20+B细胞被认为是造成髓鞘和轴突（神经细胞）损伤的关键性免疫细胞。抑制该类细胞过度释放细胞因子及自身抗体吸引免疫细胞在中枢神经系统聚集，这种聚集会引发弥漫的皮层脱髓鞘以及轴突和神经元损伤。同时，选择性清除CD20+B细胞被认为有利于B细胞重建和保留长期免疫细胞，使免疫系统的重要功能得以保留，降低副作用。 ▲Ocrelizumab作用机制 有效性和安全性Ocrelizumab被批准用于治疗RMS是基于两项关键性III期临床试验OPERAI和OPERAII，而基于关键性III期临床试验ORATORIO被批准用于治疗PPMS。 RMS：OPERAI和OPERAII试验 对于RMS，以默克的Rebif（干扰素β-1a）为对照进行1:1双盲随机试验，分别入组和名患者，以96周的年化复发率（ARR）为主要终点，12周及24周确证残疾进展（CDP）、T1Gd+病变（24/48/96周）和新的/扩大的T2高信号病变（24/48/96周）为次要终点考察Ocrelizumab的有效性和安全性。与Rebif相比，Ocrelizumab可显著降低96周的ARR（风险降低46-47%），并显著改次要终点。 ▲Ocrelizumab可显著降低96周的ARR 主要不良反应为轻中度的输注相关反应（特别是第一次输注），其他不良反应如感染、头痛等与Rebif相当。 PPMS:ORATORIO试验 对于PPMS，由于没有任何批准的药物上市，因此以安慰剂为对照。2:1双盲随机试验，入组名患者，以12周确证残疾进展（CDP）为主要终点，以12周CDP、定时25英尺步行（T25-FW）、T2病变体积和全脑体积为次要终点考察Ocrelizumab的有效性和安全性。与安慰剂相比，Ocrelizumab可显著降低12周CDP（风险降低24%），并显著改次要终点。▲Ocrelizumab可显著降低12周CDP 主要不良反应为轻中度的输注相关反应（特别是第一次输注），其他不良反应如感染、头痛及胃肠失调等与安慰剂相当。疾病进展评估：无疾病活动证据（NEDA）和无进展证据（NEP） 在试验结果分析中，使用了临床预后和MRI检查结果的组合指标来评估两项复合终点：RMS患者是否达到NEDA（NoEvidenceofDiseaseActivity），PPMS患者能否达到NEP（NoEvidenceofProgression）。强调疾病进展评估的NEDA和NEP符合指标正逐渐成为新的治疗评估目标。 NEDA包括无复发、无确证残疾进展、无钆增强MRI病变和无新的或扩大的MRI病变。NEP包括12周内无确证残疾进展证据、定时25英尺步行（T25-FW）和9-HPT恶化小于20%。满足NEDA的RMS患者比例和满足NEP的PPMS患者比例都显著提升。 ▲NEDA和NEP组合指标评估 研发过程曲折但终成正果Ocrelizumab的研发历程颇为曲折，由于适应症选择失误及在某些开发决定上与Biogen存在分歧，导致耗时较长。曾经开发过风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、视神经脊髓炎、溃疡性结肠炎、狼疮肾炎、非霍奇金淋巴瘤等适应症，但由于严重感染等原因而都先后放弃，最后成功转向MS。其结构专利将分别于年（欧洲、日本）、年（美国）到期，上市后专利保护期仅剩下6-8年，不过生物制品仿制较难，可能会多争取几年独占时间。 Ocrelizumab于年2月获得治疗PPMS的突破性疗法认证成为MS领域首个获得突破性疗法认证的药物，并于年6月获得优先审评资格，使PDUFA由年提前至年12月28日。成为首个用于PPMS的药物，有望满足PPMS治疗领域严重未获满足的临床需求。 极具商业前景但竞争激烈Ocrelizumab是罗氏涉足MS领域的首个产品，一举打入超过亿美元的MS市场。由于其与标准护理药物Rebif（商品名：利比，干扰素β-1a）相比具有显著优秀的疗效和依从性，可能成为二三线治疗的首选，再加上是治疗PPMS的首个药物，业界对ocrelizumab治疗MS的疗效及商业前景都极为认同。汤生路透预测，Ocrelizumab销售额将在年超过25亿美元，并有望在年超过50亿美元，成为超级重磅炸弹。 Ocrelizumab虽然每年仅用两次，但其费用高达6.5万美元/年，这样的价格虽然算不上便宜，但与治疗肿瘤的抗体动辄十几万美元的价格相比也算不上多贵。小编前文统计目前进行治疗的MS患者大约为88.2万人，按照PPMS占比10%，人均费用6.5万美元/年计算，大概针对PPMS适应症的年销售额可达57亿美元，再加上RRMS适应症，成为超级重磅问题不大，与各路分析师的预测比较接近。 实际上业界有过数次针对PPMS的努力，如格拉替雷、利妥昔单抗、芬戈莫德，但都先后折戟沉沙。Ocrelizumab是首个对PPMS表现出明显疗效的药物，因此市场潜力不可小觑，有分析认为单是PPMS市场就可支撑其成为重磅炸弹。 ▲业界针对PPMS的努力 MS市场整体来说较为拥挤，但仍在扩容，年的销售额为.85亿美元，相比年增幅为6.79%。 目前MS市场有梯瓦的Copaxone、百健的富马酸二甲酯、Avonex和那他珠单抗、诺华的芬戈莫德以及默克的Rebif等多种重磅炸弹。除此之外，随百健/艾伯维的Zinbryta单抗上市，梯瓦/Active的S1P1R抑制剂Nerventra(laquinimod)、Celgene的S1P1R抑制剂Siponimod、百健的LINGO-1抗体BIIB-、诺华的CD20单抗Ofatumumab、S1P1R抑制剂BAF等处于后期临床阶段，近几年可能上市进一步加剧该领域竞争。因此，Ocrelizumab上市并不意味着罗氏可以高枕无忧，而是面临激烈的竞争。MS市场竞争格局见小编前文：年全球多发性硬化症市场研究报告。 Ocrelizumab创造了多项纪录首个同时用于RMS和PPMS的药物；首个用于PPMS的药物；MS领域首个获得突破性疗法认证的药物；用药频率最低的单抗药物；罗氏开发的首个MS药物。 主要参考文献 Genentech盖博士医院白癫风
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