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作者：邱海波周志伟 文章来源：中华胃肠外科杂志,,21(2) 摘要美国国家癌症综合网络（NCCN）发布了临床实践指南胃癌年第5版，对胃癌的治疗（包括系统治疗、手术和放疗）作出了全面更新。本文梳理与总结年各版本NCCN临床实践指南胃癌，认为主要有以下几项更新要点： （1）生物标志物：胃癌治疗中应考虑检测错配修复缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定性（MSI-H）、程序性死亡配体1（PD-L1）以及肿瘤EpsteinBarr病毒（EBV）的状态。 （2）晚期胃癌的治疗：主要更新在于免疫治疗（Pembrolizumab，Nivolumab联合Ipilimumab）的应用。 （3）胃癌D2术后辅助治疗和围手术期治疗：指南更新将卡培他滨联合奥沙利铂作为胃癌D2根治术后辅助治疗方案，从推荐强度2A类上升为1类；尽管尚未被年版NCCN指南采纳，以多西他赛为基础的FLOT方案在辅助治疗胃癌方面具有一定潜力。 （4）放疗：更新的指南针对不同位置胃癌的放疗、尤其是高危淋巴引流区域进行了更细致的定义。 （5）遗传学筛查：指南检测推荐的胃癌遗传学筛查包括遗传性弥漫性胃癌（HDGC）、Lynch综合征、幼年型息肉症（JPS）、Peutz-Jephers综合征（PJS）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）。NCCN根据新的循证医学证据，不断更新指南，这是精准医学在胃癌治疗中的体现。 年胃癌指南最大的变化是针对免疫治疗的多次更新，这也提示胃癌治疗的风向标开始转向免疫治疗。 年10月13日，美国国家癌症综合网络（NCCN）发布了临床实践指南（以下简称指南）胃癌年的第5版更新。在一年中，密集发布5版胃癌指南，在胃癌指南更新的历史上十分罕见。如此特殊的举动，是为了迎接胃癌免疫治疗的到来。经过梳理与总结，笔者认为，年各版本胃癌指南的更新要点可归为以下5类，本文将尝试对各要点作分析解读。 一、生物标志物 1.错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）或高微卫星不稳定性（microsatelliteinstability-high，MSI-H）： 美国食品和药物管理局（FDA）最近已加速批准Nivolumab和Pembrolizumab分别用于dMMR或MSI-H的结直肠癌及实体瘤。这提示，所有晚期胃癌患者应考虑检测dMMR和MSI状态。 2.程序性死亡配体1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）： 作为程序性死亡受体1（programmedcelldeath-1，PD-1）抑制剂，Pembrolizumab已被FDA加速批准作为三线或三线后，用于PD-L1表达的复发性局部晚期或转移性胃癌的治疗选择。因此，PD-L1检测被推荐应用于转移性胃腺癌的治疗。 3.EpsteinBarr病毒（EpsteinBarrvirus，EBV）： EBV状态正在成为胃癌个体化治疗的另一个潜在的生物标志物，但目前尚未被推荐用于临床运用。一些研究表明，MSI-H或EBV阳性表现出较高的PD-L1表达。 此外，Derks等报道，干扰素-γ驱动基因富含于MSI-H和EBV阳性的胃癌，提示PD-1和PD-L1免疫治疗敏感性增高。系统回顾和荟萃分析的文献表明，MSI-H和EBV阳性的胃癌常常伴有更良好的预后和更长的生存时间。 二、晚期胃癌的治疗 1.Pembrolizumab： 年晚期胃癌治疗最大的进展，无疑是FDA批准建议Pembrolizumab作为二线或二线以后的选择方案，用于dMMR/MSI-H晚期胃癌的治疗。作为PD-1抑制剂，Pembrolizumab早前已经获批用于晚期结直肠癌的治疗，本次更新将适应证扩大至胃癌，是基于以下两项重要的临床研究结果： （1）KEYNOTE-研究：是一项开放标签、非对照的二期多中心临床试验，其中队列1纳入例既往接受过二线或二线以上治疗的胃食管结合部腺癌患者，有57.1%（/）为PD-L1阳性肿瘤。PD-L1阳性患者中，Pembrolizumab治疗总体客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为15.5%（95%CI：10.1%~22.4%），2.0%（95%CI：0.4%~5.8%）的患者达到完全缓解（CR）。 （2）KEYNOTE-研究：是一项开放标签的1b期多中心研究，评估了Pembrolizumab治疗PD-L1阳性复发转移性胃癌或胃食管腺癌的安全性和有效性。36例可评价患者的ORR为22%，5例（13%）出现3或4度与治疗相关的不良反应，包括疲劳、类天疱疮、甲状腺功能减退、周围感觉神经病变等。上述两项研究进一步提高了晚期胃癌患者的生存，也从此打开了胃癌免疫治疗的大门。 2.Nivolumab和Ipilimumab： 初步研究表明，Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab（一种抗CTLA-4免疫治疗）治疗复发或转移性胃癌的疗效喜人。CheckMate-是一项评估Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗晚期和转移性胃癌的安全性和有效性的一至二期开放标签研究。不论PD-L1表达状态，分别给予59例Nivolumab3mg/kg，49例Nivolumab1mg/kg加Ipilimumab3mg/kg治疗，52例Nivolumab3mg/kg加Ipilimumab1mg/kg治疗。 各治疗组的ORR分别为14%、26%和10%。与治疗相关的不良反应发生率分别为10%、43%和23%，与以往报道一致。虽然鼓励与Nivolumab联合使用，然而Ipilimumab单药治疗的胃癌患者并无获益，总体生存期（overallsurvival，OS）和无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）亦无显著改善。 因此，关于胃癌的免疫治疗，现在仍有大量的研究正在开展，我们也期待这些研究结果逐步揭晓，为晚期胃癌带来更多的希望。 三、胃癌D2术后辅助治疗和围手术期治疗 1.卡培他滨联合奥沙利铂方案： 胃癌D2根治术后采用卡培他滨联合奥沙利铂作为辅助治疗方案的推荐强度从2A类上升为了1类，这进一步提升、确定了氟尿嘧啶与奥沙利铂在胃癌围手术期或术后辅助治疗的地位。 这一更改是基于CLASSIC临床研究结果以及临床实践总结进行修改得来。在这之前，卡培他滨联合顺铂辅助化疗方案，作为ARTIST研究的副产品，在年被写进NCCN指南作为D2根治术后辅助治疗的推荐。 然而，在随后一项韩国三期临床研究AMC中，发现口服氟尿嘧啶类药物联合顺铂的辅助化疗方案与单药口服氟尿嘧啶类药物相比，患者并无明显生存上的改善（5年生存率65%比66%）。综合临床研究结果、以及使用顺铂毒性大于奥沙利铂的临床现实，卡培他滨联合顺铂作为D2根治术后的辅助治疗方案在年版指南中被删除。 一个方案在NCCN指南被采纳几年之后又被抛弃，应该说，这是循证医学在临床上的一次经典实践。 2.FLOT方案： 尽管尚未被年版NCCN指南采纳，作为年美国临床肿瘤学年会（ASCO）胃癌领域唯一的一项口头报告，来自德国的FLOT4-AIO研究仍是一项非常令人瞩目的研究。该研究将符合条件的cT2以上和（或）cN+患者随机分为两组：术前和术后3个周期ECF/ECX（以蒽环类药物为基础的三药方案）以及术前和术后4个周期FLOT2周方案（多西他赛50mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，四氢叶酸mg/m2或氟尿嘧啶mg/m2；24h输液）。 研究结果显示，FLOT可改善OS[ECF/ECX组：35月，FLOT组：50月；HR（95%CI）=0.77（0.63~0.94），P=0.]和PFS[ECF/ECX组：18月，FLOT组：30月；HR（95%CI）=0.75（0.62~0.91），P=0.]。ECF/ECX组与FLOT组的3年OS分别为48%与57%。ECF/ECX组与FLOT组的围手术期并发症发生率分别为50%和51%。 然而，我们也应该看到，三药围手术期治疗的计划治疗完成率依然不尽如人意：ECF/ECX组的计划治疗完成率与MAGIC试验相似，都在40%上下；FLOT组有所提高，达到50%。与之相比，CLASSIC试验中，XELOX方案辅助治疗的计划治疗完成率是67%。当然，计划治疗完成率只是影响疗效的因素之一，并不是决定治疗方案优劣的最终标准。 从年开始，NCCN指南已经基于安全性考虑，将ECF及其改良方案全面降级为2B类推荐。FLOT作为一个疗效更好、但安全性可能类似的方案，最终会获得指南的何等推荐，让我们期待年版本的指南为我们揭开谜底。 四、放疗 放疗（术前及术后）是胃癌治疗中的重要部分。年版指南对该部分内容修改不大，主要是对于不同位置胃癌的放疗、尤其是高危淋巴引流区域进行了更细致的定义： （1）近端1/3、胃底、贲门或胃食管结合部原发癌：近端胃或胃食管结合部原发癌，照射野应该包括远端食管3~5cm。高危淋巴结区包括：邻近的胃周围、腹腔干、胃左动脉旁、脾动脉干、脾门、肝总动脉旁和肝门淋巴结区。 （2）中1/3或胃体癌：高危淋巴结区包括邻近的胃周、腹腔干、胃左动脉旁、脾动脉干、脾门、肝总动脉旁、肝门、幽门上、幽门下和胰十二指肠淋巴结区。 （3）远端1/3、胃窦或幽门原发癌：如果肿瘤扩展到胃十二指肠结合部，照射野应该包括十二指肠3~5cm或十二指肠残端。高危淋巴结区包括胃周、胃左动脉旁、腹腔干、肝总动脉旁、肝门、幽门上、幽门下和胰十二指肠淋巴结。放疗照射野范围的重新细致定义，基本符合胃癌淋巴引流的解剖特征，更是精准治疗在放射肿瘤治疗的深刻体现。 五、遗传学筛查 胃癌的遗传学筛查在近年来持续受到北京白癜风怎么治北京中科白癜风医院
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