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本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第3期 胃癌是世界范围内的高发恶性肿瘤之一，尤其在我国更是发病率和致死率都很高的恶性肿瘤[1]。大部分胃癌为散发胃癌，但约10%的胃癌具有家族聚集特征，其中1/3被认为具有遗传背景。年，Guilford等[2]报道在毛利人种中发现3个家族性胃癌的家系，同时首先提出这类遗传性胃癌是由于编码E-cadherin蛋白的CDH1基因发生胚系突变（germlinemutation）所致，以常染色体显性的方式进行遗传。由于毛利人中的遗传性胃癌和后续的多个高加索人种的家族性胃癌病理类型多为弥漫型和（或）印戒细胞癌，故统称为遗传性弥漫型胃癌。遗传性弥漫型胃癌是目前研究比较系统，有相对明确遗传因素，并有相应的诊疗和随访规范的遗传病[3]。本文旨在从临床、病理、分子病因学、基因筛查、随访和治疗等方面总结遗传性弥漫性胃癌的研究现状，探讨我国遗传性胃癌的现状，进而展望如何进行胃癌相关遗传筛查和预防，以期为临床和科研工作提供参考。 一临床和病理特征年，国际胃癌联合协会（InternationalGastricCancerLinkageConsortium，IGCLC）最先提出了临床诊断遗传性弥漫型胃癌家系的标准[4]：（1）在一个家系中，一级或二级血亲中至少有2个或2个以上诊断为弥漫型胃癌，且至少有一位发病年龄小于50岁；（2）在一个家系中，无论发病年龄，在一级或二级血亲中有3个或3个以上诊断为弥漫型胃癌。随着更多遗传性胃癌家系的确诊和研究，研究者发现这些家系中的一些新的特点，如：除胃癌，小叶性乳腺癌和结肠癌等肿瘤的发生率也明显升高[5,6]；部分无明确家族史的早发（年龄小于50）弥漫型胃癌也存在CDH1的突变[7]。而对于遗传家系中CDH1基因突变携带者终生患胃癌风险高达60%~80%[8]。因此，为避免遗漏对可能存在遗传背景的胃癌家系进行基因筛查，IGCLC在年扩大了需进行CDH1基因筛查的人群：家系中一位发病年龄小于50岁诊断为弥漫型胃癌，家族史中至少有一位曾有患弥漫型胃癌或小叶性乳腺癌；或无家族史但有弥漫型胃癌发病小于40岁的家系[8]。此外，遗传性弥漫型胃癌家系筛查中，荷兰的研究者发现，部分家系中的CDH1基因突变携带者同时合并唇裂或腭裂这种先天性畸形[9]。由于，E-cadherin在胚胎期唇和腭部发育时呈高表达状态，故CDH1基因的胚系突变很可能和这些颌面部先天畸形有明显相关性。因此，是否应对这类人群也纳入筛查，仍存在一定争议。 病理学上遗传性弥漫型胃癌有非常独特的特点：晚期胃癌呈皮革胃样的改变，镜下Lauren分型为弥漫型，同时可见大量的印戒细胞；对于早期的病变，显微镜下表现为多灶性的印戒细胞癌，并且局限于黏膜固有层，通常无淋巴结的转移；这些局部病灶在初期均为惰性表现：在黏膜固有层平行播散生长并未向黏膜下浸润，同时核分裂少见[10]。此外，尽管免疫组织化学（免疫组化）染色检测E-cadherin表达状态有可能因为CDH1的突变导致其表达的减少或缺失，但通常无法帮助判断CDH1基因是否存在突变，以及突变是否会影响E-cadherin的蛋白功能[11]。故目前不推荐通过E-cadherin的免疫组化状态来判断CDH1基因是否突变。 二分子病因学在符合遗传性弥漫型胃癌的家系中，约有40%~50%存在CDH1基因的胚系突变，而且到目前为止，仅发现CDH1基因突变与遗传性弥漫型胃癌有着明确的相关性；CDH1基因位于16号染色体长臂包含约2.6kb核苷酸和16个外显子[12]。CDH1基因的蛋白产物E-cadherin是细胞黏附家族的一员，为跨膜钙离子依赖黏附蛋白。通过其同源二聚体的细胞黏附功能来保持细胞的分化和表皮细胞的极性以及正常细胞骨架结构。多项研究证实，当E-cadherin功能丧失时，表皮细胞的极性和正常骨架结构会消失并且出现失调控性增生和侵袭性生长的特性，因此，CDH1被认为是抑癌基因并可能与多种恶性肿瘤的易感性相关[13,14]。迄今为止，CDH1基因已发现的胚系突变至少在种以上，其突变位点除了在16个外显子上，还包含了部分位于5端的启动子和部分内含子的剪切位点上[15]。但是这些突变是否全部都会影响E-cadherin蛋白的正常生理功能尚需进一步的验证。 三基因筛查、随访和治疗对于符合遗传性弥漫型胃癌诊断的家系首先应进行详尽地三代家谱调查，尤其应再次确认家系中患胃癌和乳腺癌成员的病理是否为弥漫型胃癌和小叶性乳腺癌[8]。一旦明确为遗传性弥漫型胃癌家系，应对所有血亲进行CDH1基因的检测。由于弥漫型胃癌首次发病在20岁以前的情况极其罕见，故通常建议家系成员满18岁具备知情权后开始行基因检测[16]。如发现家系成员中存在CDH1基因变异，首先应比较家系中所有携带变异基因成员的突变位点是否一致，并与文献已知突变位点进行对比以了解突变是否会影响E-cadherin蛋白的功能。尤其是当基因突变是错义突变或新发现突变点时，可考虑行体外细胞系实验或通过生物信息学模型的手段来协助验证突变是否会影响E-cadherin的正常细胞生理功能[17,18]。当判断这些突变是基因多态性还是具有致病性时，应在资深的遗传学家指导下进行解析。 一旦确认了家系成员为CDH1胚系突变携带者时，长期随访是必需的。若不考虑行预防性全胃切除的情况下应每年行一次胃镜检查[8]。但是由于遗传性弥漫型胃癌病理的特殊性，多灶性及病变早期均在黏膜固有层生长，这给内镜下早期发现癌灶造成很大困难。在胃体窦交界处多点活检或每次全胃活检标本不少于30块等手段均被提出可以增加早期发现原位癌和癌前病变的阳性率[19]。此外，镜下染色是否可提高阳性率仍存在争议，现不作为常规推荐。另外，在遗传性弥漫型胃癌家系中有一半以上的成员是未检测到CDH1突变的，如何长期随访这个人群尚无统一共识。国际胃癌联合协会推荐此类人群可参照CDH1基因突变的携带者一样行每年的胃镜筛查[8]。 此外，由于小叶性乳腺癌在CDH1基因胚系突变的女性携带者发生率较高，但目前缺乏相关的临床研究，因此，现阶段经验性地推荐在大于35岁以后，应进行每年2次的乳腺专科门诊随诊和每年1次的乳腺超声或乳腺MRI的检查[8]。同时，对于结直肠癌筛查，也可考虑在40岁后或家系中最小肠癌发病者年龄减去10岁开始行每3~5年一次的结肠镜检查。 对于CDH1基因突变携带者，一旦胃镜检查结果提示原位印戒细胞癌或早期弥漫型胃癌，应首选手术进行根治性全胃切除。因为CDH1基因突变携带者终生患胃癌风险可高达80%且弥漫型胃癌晚期预后极差[8]，所以预防性全胃切除也越来越受到众多学者的专治白癜风最好的医院哪家医院白癜风能治愈
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