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往期回顾： 1.综述｜遗传性结直肠癌（图） 2.遗传性结直肠癌 Lynch综合征的前世今生3.Lynch综合征的“幕后黑手”——MMR和MSI：小身板的大能量 家族性腺瘤性息肉病（FamilialAdenomatousPolyposis，FAP）是一种以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传综合征。该病的发生与结肠腺瘤息肉病基因（adenomatouspolyposiscoli，APC）突变密切相关。大多数APC基因突变的结果是在其下游形成提前的终止密码子，使APC蛋白呈“截短”改变，从而导致APC蛋白功能障碍。该基因容易发生自发的胚系突变，在结直肠腺瘤演变为癌的过程中起重要作用。 FAP是第二常见的遗传性结直肠癌综合征，多在青春期发病，发病率约1/，主要临床表现为大肠中多发的腺瘤性息肉，是一种结直肠癌的癌前病变，如果不予治疗，几乎%的患者会发展成为结直肠癌。 1临床表现 在所有的遗传性结直肠癌综合征中，FAP是最容易被鉴别的一种，是因为其经典的临床表现----结肠息肉，大肠内广泛出现数十个到数百个大小不一的息肉，严重者从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，息肉数量可达数千个。 根据肠内表现、发病年龄、息肉数目、癌变年龄的不同，FAP可分为两类：经典型FAP和轻表型FAP。两者具体的临床表现如下表： FAP AFAP 经典型 轻表型 1.APC基因胚系突变 2.表现为超过枚息肉（足够临床诊断）或少于枚息肉但患者年轻，尤其是已知FAP家族史 3.常染色体显性遗传（新生突变除外） 4.可能合并以下疾病： -先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE） -骨瘤、多生牙、牙瘤 -硬纤维瘤、表皮样囊肿 -十二指肠及其他小肠腺瘤 -胃基底腺息肉 5.患髓母细胞瘤、甲状腺乳头状癌（2%）和肝母细胞瘤（1%-2%，通常≤5岁）的风险增加 6.胰腺癌（1%） 7.胃癌（1%） 8.十二指肠癌（4%-12%） 1.APC基因胚系突变 2.表现为10-枚息肉（平均30枚） 3.右半结肠息肉多见 4.发现腺瘤及癌变年龄较经典型FAP高（癌症中位诊断年龄50岁） 5.上消化道病变、甲状腺癌、十二指肠癌风险与FAP相似 6.其他肠道外表现，如CHRPE、硬纤维瘤等不常见 2 诊断预防 虽然FAP症状比较典型，但是目前尚无统一的临床诊断标准。在《遗传性结直肠癌实践指南》NCCN中，明确说明了APC基因检测的入选标准： -个人有≥20枚息肉的病史 -已知家族中存在APC基因致病突变 -个人有韧带样纤维瘤病，肝母细胞瘤，筛状-桑葚样改变的乳头状甲状腺癌，或10-20枚息肉。 对于符合上述入选标准的患者或高危人群，经基因检测确定其风险状态后，结合其临床家系进行FAP的临床诊断。 -年轻患者发现大于枚息肉可临床诊断FAP；然而须经APC和MUTHY基因检测才能鉴别FAP、MUTYH基因相关性息肉（MAP）或病因未明的结肠腺瘤性息肉病。基因检测发现APC基因胚系突变可确诊FAP。 -中年以上（35-40岁以上）发现大于枚息肉的患者可考虑为AFAP。 -自发性新发突变率大约为30%；因此患者可能无家族史。发病年龄小于50岁的患者尤其需要注意。 -患者发现10-枚息肉可临床诊断FAP，基因检测发现APC基因胚系突变可确诊AFAP。须经APC和MUTYH基因检测才能鉴别FAP、MAP或病因未明的结肠腺瘤性息肉病。 基因检测对评估患者及家属癌变风险极为重要，对降低肿瘤的发生有重要意义。一旦确定APC突变，患者有50%的可能遗传给子女；阴性的家族成员不会遗传给下一代，也无需随访。一旦先证者诊断CFAP并确定家族特定的APC突变类型，子女应在10-12岁开始基因检测，以便考虑外科干预，在美国癌症登记处，82%患有FAP的无症状高危人群采纳预测性基因检测，这主要归咎于APC基因突变的高外显率和发病早。 如果没有早期诊断和治疗，FAP患者在40-50岁左右必然发展成癌。散发结直肠癌患者的中位发病年龄是70岁，而由FAP发展成癌的患者在40岁左右，或者是初发息肉的10-15年后。现如今大部分患者都会在发展成肠癌前被诊断出来，所以很小一部分患者会在初诊时表现为结直肠癌。 3 FAP患者基因型-表型相关性 FAP虽然不是发病率最高的遗传性结直肠癌综合征，却是目前遗传基因和突变位点研究最透彻的。它是由位于染色体5q21位点的APC基因胚系突变引起，胚系突变可发生在整个APC基因中，绝大多数完全外显，产生缩短的无功能蛋白质。目前研究表明，FAP结肠腺瘤病的严重程度、癌变的风险和某些肠外表现与APC基因的突变位点相关。 图：APC基因的基因型-表型相关性 大多数APC致病性突变位于密码子，且该位点突变的患者在年轻时就会出现大量结肠腺瘤，个体出现结肠症状的年龄与APC致病突变位点关系如下： -密码子：20岁 -密码子和之间（排除）:30岁 -密码子’端和密码子3’端：52岁 不同类型的FAP，基因型-表型相关性也有所不同。 -多息肉型FAP（ProfuseFAP）的特点是结肠出现大量息肉，平均约＞个，与APC基因密码子-的截短突变密切相关。 -中间型患者（IntermediateFAP）肠内息肉约枚至数千枚息肉，这种表型的基因突变一般定位在APC基因密码子-（除突变密集区外）。 -轻表型FAP（AttenuatedFAP）患者通常少于枚，基因定位于3个特定区域，分别为5’端（密码子之前）、3’端（密码子之后）和9号外显子选择性剪切位点（密码子-）。 FAP肠外表现与基因型也具一定相关性。 -CHRPE与APC基因密码子-的胚系突变特异性有关。 -硬纤维瘤（DT）的发生与APC基因3’端突变相关，一般位于密码子的下游（-）。 -接近95%的肝母细胞瘤患者的突变位于APC基因的5’端至中间区域（密码子-）。 -上消化道息肉包括胃底腺息肉、十二指肠息肉等基因突变定位在密码子前的3’端、外显子4和密码子-. -甲状腺肿瘤的发生与定位于密码子-的突变具一定相关性。 结语 大量的研究逐渐证实基因型-表型关联对FAP患者及高危亲属的基因检测和治疗决策具有重要意义，但对于其在临床上的应用仍需慎重，其关联性还有待进一步研究，随着对遗传病因学认识的不断深入，FAP的早期诊断、合理防治将更加完善，更多的FAP患者及高危亲属将从中受益。 参考文献： 1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyColorectalCancerScreening.V2..Sep.26 2.AlexiaWaller,SarahFindeis,MichaelJ.Lee.FamilialAdenomatousPolyposis.JournalofPediatricGenetics,.August10 3.MariaLizLeoz,SabelaCarballal,LeticiaMoreira,etal.Thegeneticbasisoffamilialadenomatouspolyposisanditsimplicationsforclinicalpracticeandriskmanagement.TheApplicationofClinicalGenetics,:– 4.北京白癜风哪个最好广东哪些医院白癜风疗效比较好
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