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家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征，其全球发病率为出生婴儿的1/~1/，属于遗传性大肠癌的一种，约占大肠癌的1%，该病患者息肉多在青少年时才出现，仅少数在幼儿时期就开始生长，婴儿时期无息肉生长，故不属于先天性疾病。 一、定义： (1)CFAP：以遍布整个结直肠、数目个的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。患者十几岁时开始出现腺瘤，如不治疗，至50岁时%的患者会转变为结直肠癌。 (2)AFAP：具有10-99个同时性结直肠腺瘤，并有常染色体显性遗传特征的患者被定义为AFAP。与CFAP相比，AFAP患者有腺瘤数目少、发病年龄晚、更多地分布于近端结肠的特点。 (3)MAP：由MUTYH双等位基因突变引起，同时APC基因突变检测阴性。MAP临床表现多样，肠道表型有典型的多发性腺瘤样息肉（其息肉类型也可以是增生性或无蒂锯齿状息肉）或无伴发肠道息肉的结直肠癌。 (4)Gardner综合征：最早由Gardner和Richards报告的结肠息肉病三联征，即结肠多发息肉、多发骨瘤和皮肤软组织肿瘤。 (5)Turcot综合征：是一种少见的常染色体遗传综合征，表现为伴有原发中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病。 二、临床病理特征： CFAP的特征是结肠腺瘤性息肉，息肉开始生长的平均年龄为15岁，在青少年期，患者整个结直肠有成百上千的腺瘤性息肉，CFAP恶变的平均年龄为39岁，如不预防性切除结直肠，患者至50岁时%腺瘤性息肉均可癌变。同时，CFAP作为累及全身多系统的遗传性疾病，临床表现还包括十二指肠肿瘤（4%-12%）、甲状腺肿瘤(2%)和肝母细胞瘤(1%-2%)、硬纤维瘤、先天性视网膜色素细胞肥大（CHRPE)等。 CFAP以结直肠内生长成百上千个不同大小的息肉为特征，单个息肉的恶变倾向很小，但当大量息肉密集时，恶变倾向可达%。近40%癌变患者为多原发，超过80%的肿瘤位于左半结肠。病理类型以管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛腺瘤多见，直径一般1cm多数是宽基底，2cm的腺瘤通常有蒂。 与CFAP比较，AFAP息肉数目少（通常为10-个），且呈右半结肠分布趋势；息肉发生晚（平均34岁）、恶变晚（平均57岁）、恶变率稍低（60%），患者在40岁后恶变率大幅上升，至80岁时达到70%。如不治疗，患者死于结直肠癌时间晚（平均59岁）；常伴胃及十二指肠腺瘤（50%-66%），伴发硬纤维瘤较少（10%）。FAP和AFAP患者的临床特征见表3。 MAP息肉主要发生在左半结肠（71%），双等位基因突变携带者中27%的患者同时多发肿瘤。伴有MUTYH基因突变的MAP患者一般有10个遍布全结肠的息肉，其中2/3的患者个息肉，约1/3患者息肉数个，有的甚至达到0个，但并非像FAP样的铺地毯式分布。 三、临床诊断标准： CFAP的临床诊断标准为同时满足以下3个条件： (1)患者结直肠腺瘤性息肉个，具有较早的发病年龄（通常在10-20岁长出息肉，在20岁后出现胃肠道症状） (2)常伴有肠外表现，如CHRPE、骨瘤和硬纤维瘤等。 (3)常染色体显性遗传。 AFAP的临床诊断标准：家族中至少有2例患者的发病年龄30岁，且发病时有10-99个结直肠腺瘤；或家族中有1例患者发病年龄30岁，且有10-99个腺瘤，同时1例一级亲属有结直肠癌合并腺瘤病史。以上诊断标准中均必须排除家族成员中有小于30岁发现大于个结直肠腺瘤的情况。结合中国患者的特征，年全国遗传性大肠癌协作组推荐临床诊断FAP的标准为：结直肠内弥漫腺瘤性息肉大于个；或腺瘤性息肉个者，伴有家族史或先天性视网膜色素上皮肥厚。 MAP目前没有明确的临床诊断标准，临床上对于无显性遗传家族史，但息肉数目10个，或具有一些相关肠外表现的患者，即应考虑MAP，进行MUTYH全基因测序。 Gardner综合征具备结直肠多发息肉、骨瘤和软组织肿瘤这三大特征者即可确诊。 Turcot综合征无明确的临床诊断标准，以结直肠多发腺瘤合并脑肿瘤为诊断参考。 对可疑为腺瘤性息肉综合征（CFAP、AFAP、MAP）的患者建议行相关基因检测： (1)结直肠腺瘤性息肉10个； (2)有腺瘤性息肉综合征家族史； (3)结直肠腺瘤患者，且有FAP相关肠外表现。主要筛查基因为APC和MUTYH基因。 当APC基因检测结果为阴性时，应行MUTYH基因检测。MUTYH基因出现双等位基因突变，或MUTYH基因两条链虽无等位基因突变，但均包含致病性突变，则可确诊MAP。主要检测方式包括一代测序结合多重连接依赖探针扩增法或NGS。腺瘤性息肉综合征的基因筛查检测流程见图3。 四、治疗方式： 手术治疗是目前治疗本病的最佳方法。对确诊的患者一般提倡早期根治/预防性手术治疗。 有报道表明基因与表型相关，故不同APC基因突变的位置产生不同的临床表现，这给临床医生提供了一定的参考。在25岁之前或诊断时接受外科预防性手术被认为可以减少腺瘤患者发生结直肠癌的风险。不同外科处理（全结肠切除对全结直肠切除）的选择主要依赖于直肠息肉的严重程度。当直肠息肉相对少量时，是否接受全结直肠切除就存在争论，如果APC突变在密码子，预示着这基因类型与严重结直肠表型相关，并有发生癌症的高危因素，此时应接受全结直肠切除。 肿瘤易感性基因的携带者经常生活于一种心理上的不稳定状态，因此，解除患者的对癌症的焦虑通常被引用为预防性手术的原因。对于带有高度肿瘤发生风险的基因突变的家族性腺瘤性息肉病，手术是唯一有效降低肿瘤发生和减轻患者肿瘤相关焦虑的方法。FAP的结直肠癌治疗的基础是预防性手术切除。在患者年龄较轻时即可用软性乙状结肠镜检查来指导手术介入的时机。APC基因携带者中的结直肠癌通常不出现在婴儿期及青春早期。带有已知APC基因突变的患者、FAP患者或已知APC基因突变患者的一级亲属，在10-12岁开始接受软性的乙状结肠镜检查。如果发现结肠息肉或有已知的APC基因突变，必须继续随访并每年行结肠镜检一次。通常，到患者十几岁后期或二十几岁早期，会有弥漫性的息肉病而无法进行完全的结肠镜评价。因此，一旦息肉太多而无法安全的处理则建议手术治疗。 外科治疗的选择和时机必须根据患者的需要和外科医生的经验进行个体化的选择。其手术方式主要有： 1.全结直肠切除加永久性回肠造口(totalproctocolectomyandpermanentileostomy,TPC)：这是最有希望治愈的外科术式，是传统的经典手术，彻底性最佳，术后功能最差。这种术式因为要求行回肠造口而不容易被年轻患者所接受，因此，它通常被保留作为局部晚期直肠癌或者失去肛门括约肌功能的患者的选择，目前此方法已较少使用。 2.全结肠切除、回肠直肠吻合术(totalcolectomyandileorectalanastomosis，IRA)：手术时保留7～10厘米直肠，全切其余结直肠，行回肠直肠吻合。本方法手术损伤小、保留了排便、排尿和性功能，并发症低。但保留的直肠须定期随诊，对发现的息肉及时进行电灼或手术切除。据报道，随访25年以上，直肠残端癌的发生率为13％~55％。接受IRA的患者必须至少每半年进行通过内镜检查直肠组织的常规随访，术后必须应用化学性预防治疗。此术式适用于青少年患者或高龄患者、肠道息肉少的患者。在随诊过程中，还可以视病情该作其他手术。 3.全结肠切除、直肠黏膜剥除、回肠贮袋肛管吻合术（ilealpouch-analanastomosis,IPAA）：本手术已经成为治疗FAP的主要术式，可保留肛门、排便功能相对较好，但操作较复杂，手术死亡率和术后并发症率较高(10%-44%),包括吻合口瘘、盆腔感染、吻合口狭窄、肛瘘、贮袋阴道瘘、贮袋炎、贮袋息肉和癌等。IPAA适用于大部分FAP患者而IRA应该被保留用于直肠残端少于10个息肉的患者。选择IPAA的患者存在回肠储袋息肉和储袋炎的风险。必须敦促患者每两年进行通过内镜的储袋评价。 总的来说，TPC、IPAA和IRA被认为是安全、低术后并发症和具有可接受的功能保留的术式。然而，不同的术式有不同的适应症，不同的中心可能会有选择的偏好。患者的遗传突变、临床表现和外科医生的经验是指导手术选择的重要因素。 五、随访策略和内镜下治疗： FAP患者的最早发病年龄为6岁，大部分FAP家系成员有致病性突变者通常于青春期发病。对于腺瘤性息肉综合征的患者和突变基因携带者，建议从10-15岁开始每年进行1次乙状结肠镜或结肠镜筛查。此外，对腺瘤性息肉综合征的患者建议从25-30岁开始随访相关肠外肿瘤。如果20岁之前行结肠切除术，则监测时间也应提前。约有50%以上的FAP患者发现十二指肠息肉，推荐进行上消化道内镜检查，包括观察胆胰壶腹，其随访间隔时间需根据Spigelman分级或其他标准分级决定。患者年龄50岁，发现大的或绒毛状腺瘤性息肉，则需要更频繁的监测。ＦＡＰ患者胃底腺息肉发展成癌的概率约为0.6%，当高级别瘤变或浸润癌时应行手术治疗。甲状腺的检查应从10岁开始，每年行1次甲状腺超声检查；对于腹内纤维瘤的检查应包括每年的腹壁触诊，如果患者有相应症状或有纤维瘤家族史，肠切除术后1-3年应进行1次腹部MRI或CT检查，此后间隔5-10年检查1次，对于其他肠外器官目前尚无随访方案。 对于基因检测阴性的非突变携带者家系成员，与一般风险人群的筛查策略相同。对于未行基因检测的家系成员，建议从10-15岁开始，每年进行1次乙状结肠镜或结肠镜筛查，直到24岁。对于基因检测持续阴性结果的成员，推荐在24-34岁间每2年检查1次乙状结肠镜或结肠镜筛查、35-44岁每3年1次、44岁每3-5年1次。 对于AFAP家系成员，由于发病年龄较晚，突变基因携带者可从18-20岁开始，每1-2年行1次乙状结肠镜或全结肠镜检查，并持续终生。MAP患者IRA后，依据息肉负荷，推荐每6-12个月进行直肠内镜下检查。除此之外，推荐患者在30-35岁开始上消化道内镜检查，并推荐进行每年体检。其他随访原则可参考CFAP。 六、化学预防： 从八十年代起，NSAID在大肠癌和大肠腺瘤，尤其FAP腺瘤防治中的地位逐渐为人们所重视。其调控肿瘤生长的分子机理主要在于抑制了环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)的活性。传统的NSAIDs药物如舒林酸等因对消化道正常细胞中持续表达的COX-1也有抑制作用，故副作用较多，包括消化道不适、溃疡等。其抑制COX2及抑制前列腺素合成来促进息肉消退，还能抑制癌细胞的增生、增加粘膜上皮细胞的凋亡，还可以减少十二指肠息肉的增生。 新一代NSAIDs药物：选择性环氧化酶-2抑制剂，包括罗非昔布（rofecoxib，或Vioxx，万络）和塞来昔布（celecoxib，或Celebrex，西乐葆）能选择性抑制COX-2，因此胃肠道副作用小，病人耐受性好，但这些药物仅能延缓腺瘤的生长，不能根治，也不能阻止息肉的发生。一旦停药，病人的腺瘤还可以恢复生长。此类药物适用于保留部分直肠的手术，可以减少腺瘤性息肉的数目和大小。 因此，关于息肉病化学预防的价值目前仍存在争议，应用的药物目前主要包括Nsaids、EPA和EGFR抑制剂埃罗替尼等。本共识推荐在充分告知获益和风险的情况下，经医师判断推荐高危人群使用。 赞赏 长按治疗白癜风的药品北京医院治疗白癜风多少钱
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