家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）是一种常染色体显性遗传疾病，且70%以上患者会出现胃肠道外表现。随着研究的深入，发现此前被归为Gardner综合征、Turcot综合征等的某些病例其实也是家族性腺瘤性息肉病综合征的表现。近日，美国圣路易斯大学医学院（SaintLouisUniversitySchoolofMedicine）病理专家Dinarvand等人在美国病理学会（CollegeofAmericanPathologists，CAP）官方期刊《ArchivesofPathologyLaboratoryMedicine》专门撰文，详细介绍了FAP综合征相关病变的临床要点，并强调了该综合征胃肠道外表现中的部分免疫组化及分子遗传学表现方面新进展。为便于大家更好的了解这一问题，并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

家族性腺瘤性息肉病综合征之庖丁解牛（一）

家族性腺瘤性息肉病综合征之庖丁解牛（二）

家族性腺瘤性息肉病综合征之庖丁解牛（三）

家族性腺瘤性息肉病综合征之庖丁解牛（四）

1.肝母细胞瘤

肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，估计发病率为1/。该肿瘤发生于15岁以下儿童，且主要见于3岁前；男女性别之比为2:1。目前认为该肿瘤发生于肝祖细胞（hepaticprogenitorcells）胚胎发生过程中的恶性转化，其中Wnt/β-catenin信号通路发挥了关键作用。具有APC基因种系突变的FAP患者相比正常人群来说，发生肝母细胞瘤的风险增加倍至0倍。由于APC基因自发具有种系突变的比例较高（10%至25%），因此肝母细胞瘤可能是FAP儿童的首发表现，甚至是整个FAP家族中的首发表现。

肝母细胞瘤大体一般为实性、界清肿物；背景肝实质无肝硬化。如肝细胞肝癌一样，也可出现显著出血、坏死、胆汁。肝母细胞瘤大小不一，常表现为进展期病变并伴非特异性症状。多结节性肿瘤则可具有不同组织学成分，因此应充分取材。组织学可将肝母细胞瘤分为上皮性或混合上皮性（约占50%）、混合上皮-间质性（约占45%）、间变性（未分化性）。尽管FAP背景下可发生所有任何亚型，但最常见为混合上皮性（混有胎儿型上皮及胚胎性上皮）。肝母细胞瘤的组织亚型与患者年龄之间无明确相关性，大部分（85%至90%）病例会有比例不等的胎儿型及胚胎性起源成分，20%病例会有间质起源成分。上皮性肝母细胞瘤中为胎儿型肝细胞、胚胎性肝细胞、或二者均有。胎儿型肝细胞形似成人肝细胞，但相对较小，排列呈条索状。胞质内脂滴及糖原使得细胞淡染，因此这部分区域相对染色淡，低倍镜下可表现为明暗交替的表现。

图16.FAP患者肝母细胞瘤组织学特点，镜下可见不同比例的上皮成分、具有不同程度的分化。

免疫组化有助于肝母细胞瘤与正常肝脏、其他肝脏肿瘤的鉴别，且有助于肝母细胞瘤的组织学分型。大部分肝母细胞瘤均会表达AFP。Glypican3在高分化胎儿型肝母细胞瘤表现为细腻的核旁高尔基体区着色，而在核分裂活跃的胎儿型及胚胎性细胞中则为更加粗糙的颗粒状胞质着色，在未分化的小细胞型、伴胆道母细胞（cholangioblastic）成分或间质性成分中则为阴性。尽管小细胞成分并不表达glypican3，但β-catenin却在细胞核呈均一强阳性，胚胎性及胎儿型细胞中的β-catenin细胞核着色不一。不过，肝母细胞瘤与肝脏其他肿瘤鉴别时，β-catenin的作用即大打折扣了。罕见情况下，儿童肝细胞肝癌也可强阳性表达β-catenin；不过大部分儿童肝细胞肝癌都不会达到肝母细胞瘤中的阳性强度。

图17.FAP患者肝母细胞瘤免疫组化glypican3胞质阳性（左）、而β-catenin主要为细胞核着色（右）。

2.胰腺癌

FAP患者的胰腺恶性肿瘤不管是外分泌腺、还是内分泌腺乃至间质来源的，都很罕见，其遗传学相关性也有争议。尽管FAP患者胰腺癌的终生罹患风险相对较低，仅约2%，但也比普通人群高4倍。FAP为APC基因突变所致，但大部分胰腺癌的相关突变为KRAS及P53。胰腺癌中APC基因突变的报道较少，且结果互有冲突。总体而言，目前尚无充分证据证明FAP与胰腺癌之间有真正的相关性。

3.胆囊及胆管病变

FAP中胆囊及胆管的腺瘤样改变、恶性肿瘤等也有报道，但相对罕见。也证实因为罕见，因此这类病变与FAP之间相关性的数据并不多，还需大规模研究。FAP患者出现胆囊及胆管病变时，可导致胆道梗阻等，但具体机制尚不完全清楚。

1.中枢神经系统表现

APC基因中号密码子至号密码子突变的FAP患者与APC基因其他突变的FAP患者相比，一般发生脑肿瘤的风险增加3倍，发生髓母细胞瘤的风险增加13倍。FAP患者髓母细胞瘤发病率在20岁之前最高。以往将结肠息肉病、中枢神经系统肿瘤并存的情况称之为Turcot综合征，目前不再推荐使用。与Gardner综合征一样，此前也将Turcot综合征视为独特的临床病变，但目前认为所有FAP患者发生脑肿瘤的风险均有增加，只是这一风险相对较低而已。值得注意的是，髓母细胞瘤患者存在Wnt信号通路活化、免疫组化β-catenin在细胞核内阳性者预后较好。胶质母细胞瘤、星形细胞瘤的发病风险一般与Lynch综合征中错配修复基因种系突变有关，但星形细胞瘤也可见于FAP背景中，不过相对罕见。其他中枢神经系统肿瘤如室管膜瘤、垂体腺瘤很少与FAP有关。

髓母细胞瘤有四种组织学亚型，具体为经典型、广泛结节型、促纤维增生/结节型、间变性/大细胞型。镜下表现为小圆形蓝染细胞肿瘤，伴大片致密的核分裂活跃嗜碱性细胞，核浆比高。广泛结节型、促纤维增生型髓母细胞瘤的预后要好于经典型。免疫组化方面胞质表达S，Ki-67增殖指数可极高。

图18.FAP患者髓母细胞瘤组织学表现，镜下为小圆形蓝染细胞，呈合体样排列；可见Homer-Wright菊型团。

图19.FAP患者髓母细胞瘤免疫组化，胞质Syn阳性（左），Ki-67增殖指数极高（右）。

2.肾上腺肿瘤

FAP患者肾上腺肿瘤的终生罹患风险高达15%，而普通人群这一风险仅为5%。肾上腺肿瘤一般为其他原因进行影像学检查时偶见。由于该肿瘤很少为恶性，因此并不推荐常规筛查。

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